Certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase em placas moderada a grave / Certolizumab pegal for the treatment of patients with moderate to severe plaque psoriasis

INTRODUÇÃO: A psoríase é uma doença autoimune, inflamatória, crônica, não contagiosa, com manifestações cutâneas, ungueais e articulares e que acomete homens e mulheres. Dentre as formas de apresentação da doença, a psoríase em placas é a mais frequente (> 80% dos casos) e se caracteriza por placas avermelhadas e descamativas principalmente nas superfícies extensoras, áreas intertriginosas, palmas das mãos, plantas dos pés e unhas. Estima-se que 20% dos pacientes apresentam a psoríase em placas moderada a grave. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, o tratamento desta doença é realizado utilizando medicamentos sistêmicos não biológicos (metotrexato, acitretina e ciclosporina) ou ainda medicamentos biológicos como adalimumabe, etanercepte, ustequinumabe, secuquinumabe e risanquizumabe, em caso de não resposta, toxicidade ou contraindicação àqueles de primeira linha. PERGUNTA DE PESQUISA: Cimzia® (certolizumabe pegol) é eficaz e seguro para pacientes acima de 18 anos com psoríase em placas moderada a grave e peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe quando comparado a secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe? EVIDÊNCIAS CLINÍCAS: : As evidências clínicas sobre a eficácia e a segurança do certolizumabe pegol para o tratamento de adultos com psoríase em placas moderada a grave, em comparação com secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe, foram provenientes de três revisões sistemáticas com meta-análise em rede. Em relação aos desfechos críticos, quando comparados ao certolizumabe pegol, foi encontrada maior eficácia no alcance do PASI 90 e segurança semelhante para eventos adversos graves para o risanquizumabe (RR: 2,14; IC 95%: 1,58­2,91 e RR: 0,95; IC 95%: 0,35­ 2,58, respectivamente), o secuquinumabe (RR: 1,92; IC 95%: 1,42­2,60 e RR: 1,38; IC 95%: 0,52­3,65, respectivamente) e o ustequinumabe (RR: 1,38; IC 95%: 1,02­1,86 e RR: 1,23; IC 95%: 0,47­3,23, respectivamente). A qualidade das evidências para tais desfechos foi classificada como moderada a baixa, por meio da ferramenta GRADE. Destaca-se que não foram encontrados ensaios clínicos comparando estes medicamentos de forma direta, nem apresentando resultados específicos para a população de interesse do demandante ­ com peso inferior a 90 kg e que não responderam ao tratamento com adalimumabe. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A partir dos dados de resposta terapêutica mensurada por meio do índice PASI e das estimativas de anos de vida ajustados pela qualidade (QALY), o modelo de árvore de decisão acoplado a um modelo de Markov estimou as relações de custo-utilidade no tratamento da psoríase em placas moderada a grave que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Ao avaliar as incertezas em relação às diferenças de custos, atualizando o custo final do certolizumabe pegol para R$ 119.111,83 (alcançando um total de 11,43 QALYs), o modelo teve importantes impactos em suas conclusões sobre o certolizumabe pegol ser a opção menos custosa ao SUS quando comparado às demais opções incorporadas: risanquizumabe (R$ 141.326,40 e 11,83 QALYs), secuquinumabe (R$ 109.869,26 e 11,82 QALYs) e ustequinumabe (R$ 187.862,01 e 11,71 QALYs). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante projeta uma população elegível anual de 5.592 a 5.810 ao longo de cinco anos. Contudo, além de adotar uma abordagem epidemiológica em detrimento a demanda aferida, o modelo possui problemas estruturais em relação à definição das opções terapêuticas disponíveis no cenário de referência e incertezas em relação ao tamanho da participação de mercado do certolizumabe pegol. A variação de tais pontos poderia, em uma situação crítica, não apenas reduzir a economia de recursos em cinco anos proposta pelo demandante, como indicar um aumento de gastos nos últimos anos de impacto, evidenciando a incerteza em relação à existência real de economia de recursos esperada. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectado um medicamento potencial (Tildrakizumab) para compor o esquema terapêutico de pacientes adultos com psoríase em placas moderada a grave e que não responderam à primeira linha de tratamento com um agente biológico anti-TNF. A falha terapêutica específica ao adalimumabe e o critério de indicação ou de inclusão nos estudos clínicos de peso corporal abaixo de 90 Kg para o uso do medicamento não foram localizados em nenhuma das tecnologias evidenciadas nas buscas realizadas. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não houve alterações substanciais entre a presente demanda de incorporação do certolizumabe pegol para psoríase em placas moderada a grave quando comparada à solicitação realizada em 2021 ­ as principais diferenças foram a delimitação da população e dos comparadores na pergunta PICO, a alteração de alguns parâmetros da avaliação econômica e a atualização das fontes de evidências. Na demanda atual, permanecem fragilidades nas evidências clínicas, bem como incertezas importantes quanto às evidências econômicas no que se refere à definição de custos e cenários de comparação, não ficando claras as vantagens econômicas do certolizumabe pegol quando comparado ao secuquinumabe, ustequinumabe e risanquizumabe para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave sob a perspectiva do SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, no dia 8 de junho de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos com peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Considerou-se as limitações e as incertezas das evidências clínicas e econômicas disponíveis, bem como a ausência de resultados que pudessem modificar a recomendação feita na apreciação anterior. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 44 contribuições, sendo 12 pelo formulário técnico-científico e 32 pelo formulário sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos, cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições foram contrárias à recomendação preliminar da Conitec, desfavorável à incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave no SUS. Quanto às contribuições técnico-científicas relacionadas às evidências clínicas, não houve contribuições que alterassem as informações descritas no Relatório. No geral, compreenderam considerações destacando a recomendação do certolizumabe pegol para outras doenças mediadas pelo TNF-α e a segurança no seu uso por gestantes, lactantes e mulheres com potencial para engravidar. No que se refere às evidências econômicas, o certolizumabe pegol foi apontado como opção de menor custo quando comparado àquelas incorporadas e que isso potencialmente traria economia para o sistema de saúde. Contudo, não foram apresentadas novas evidências ou estimativas que modificassem as conclusões apresentadas preliminarmente em relação aos dados de custo-efetividade e de impacto orçamentário. Entre as contribuições sobre experiência ou opinião, foi destacada a relevância da incorporação do medicamento no SUS, especialmente por ser mais uma alternativa de tratamento, ampliar o acesso ao público-alvo e tratar de uma opção terapêutica para pacientes gestantes. Sobre a experiência com o certolizumabe, o alívio dos sintomas e a melhora da qualidade de vida emergiram como efeitos positivos, enquanto a dificuldade de acesso ao tratamento foi apontada como aspecto negativo. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 10ª Reunião Extraordinária, no dia 17 de agosto de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave em pacientes adultos com peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe. Considerou-se que não houve elementos que pudessem alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação n° 763/2022. DECISÃO: não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o certolizumabe pegol para o tratamento da psoríase em placas moderada a grave de pacientes adultos de peso inferior a 90 kg que não responderam ao tratamento com adalimumabe, conforme a Portaria nº 114, publicada no Diário Oficial da União nº 184, seção 1, página 76, em 27 de setembro de 2022.

Assessment of transcriptional activity genes associated with the IL-17 signaling pathway in skin fibroblasts under the influence of adalimumab.

It is believed that IL-17 is involved in the signaling pathways of nuclear factor κB (NFκB) and mitogen-activated kinases (MAPKs). Adalimumab, a full anti-TNF-α monoclonal antibody, was used for treatment of moderate to severe psoriasis. This study aimed to investigate the effect of adalimumab on changes in the expression of genes associated with IL-17 signaling pathways in normal human dermal fibroblast (NHDF) culture. NHDFs treated with adalimumab at 2, 8, and 24 hr were compared with those of control. Microarray technique and PANTHER program were used to determine the expression of genes. The number of mRNA IDs differentiating the culture displayed on adalimumab in comparison with the control culture (-3.0 < FC > + 3.0) was as follows: H-2-32 mRNA ID, H-8-3 mRNA ID, H-2 and H-8-47 mRNA ID, H-8 and H-24-1 mRNA ID. Analysis by the PANTHER program indicated that adalimumab significantly affects the six signaling pathways and 19 biological processes associated with IL-17. The strongest changes in the expression profile concerned pathway genes associated with the chemokine and cytokine signaling pathway, the gonadotropin-releasing hormone receptor pathway, and the CCKR signaling map.

Costs associated with failure to respond to treatment among patients with rheumatoid arthritis initiating TNFi therapy: a retrospective claims analysis.

BACKGROUND: Tumor necrosis factor inhibitors (TNFi) are common second-line treatments for rheumatoid arthritis (RA). This study was designed to compare the real-world clinical and economic outcomes between patients with RA who responded to TNFi therapy and those who did not. METHODS: For this retrospective cohort analysis we used medical and pharmacy claims from members of 14 large U.S. commercial health plans represented in the HealthCore Integrated Research Database. Adult patients (aged ≥18 years) diagnosed with RA and initiating TNFi therapy (index date) between 1 January 2007 and 30 April 2014 were included in the study. Treatment response was assessed using a previously developed and validated claims-based algorithm. Patients classified as treatment responders in the 12 months postindex were matched 1:1 to nonresponders on important baseline characteristics, including sex, age, index TNFi agent, and comorbidities. The matched cohorts were then compared on their all-cause and RA-related healthcare resource use, and costs were assessed from a payer perspective during the first, second, and third years postindex using parametric tests, regressions, and a nonparametric bootstrap. RESULTS: A total of 7797 patients met the study inclusion criteria, among whom 2337 (30%) were classified as treatment responders. The responders had significantly lower all-cause hospitalizations, emergency department visits, and physical/occupational therapy visits than matched nonresponders during the first-year postindex. Mean total all-cause medical costs were $5737 higher for matched nonresponders, largely driven by outpatient visits and hospitalizations. Mean all-cause pharmacy costs (excluding costs of biologics) were $354 higher for matched nonresponders. Mean RA-related pharmacy costs (conventional synthetic and biologic drugs), however, were $8579 higher in the responder cohort, driven by higher adherence to their index TNFi agent (p < 0.01 for all comparisons). A similar pattern of cost differentiation was observed over years 2 and 3 of follow-up. CONCLUSIONS: In this real-world study we found that, compared with matched nonresponders, patients who responded to TNFi treatments had lower all-cause medical, pharmacy, and total costs (excluding biologics) up to 3 years from initiation of TNFi therapy. These cost differences between the two cohorts provide a considerable offset to the cost of RA medications and should encourage close monitoring of treatment response to minimize disease progression with appropriate therapy choices.

Ultrasound assessment of enthesis thickening in psoriatic arthritis patients treated with adalimumab compared to methotrexate.

The objective of the study was to combine ultrasonographic (US) with clinical findings for comparing the effect of adalimumab (ADA) to methotrexate (MTX) on the thickness of tendons and enthesis in psoriatic arthritis (PsA) patients. Forty-three consecutive PsA patients were examined at baseline and after 6 and 12 weeks of treatment with ADA or MTX. The US assessment included thickness measurement of the extensor (ET) and flexor tendons (FT) of the second and third finger of both hands, plantar aponeurosis (PA) and the Achilles tendon (AT) bilaterally. Disease activity (DA) was assessed by the number of tender (TJ) and swollen joints (SJ), the number of inflamed enthesis (IE), pain assessment (PAI), and patient (PDAI) and physician (PHDAI) disease activity evaluations by visual activity score (VAS). Nineteen patients received MTX and 24 patients received ADA. All DA parameters improved in both groups. A decrease in thickness of tendons and enthesis was observed only in the ADA group, reaching a level of significance for the left AT (p = 0.01), left PA (p = 0.007), the second left FT (p = 0.04) and the third ET (p = 0.04). ADA patients showed a trend towards a better response to treatment compared to MTX patients that reach significance at week 6 of treatment for the thickness of left AT (p = 0.04), left PA (p = 0.03), the number of TJ (p = 0.0136), PAI (p = 0.0028), and PDAI (p = 0.029). ADA treatment for PsA compared to MTX significantly improved signs of DA and several US parameters. US assessment of enthesis can be an additional useful tool in the monitoring of psoriatic enthesopathy.

Modelling the cost-effectiveness of combination therapy for early, rapidly progressing rheumatoid arthritis by simulating the reversible and irreversible effects of the disease.

OBJECTIVE: To estimate the cost-effectiveness of adalimumab plus methotrexate (MTX) versus MTX monotherapy in early, aggressive rheumatoid arthritis (RA) when explicitly modelling short-term (reversible) and long-term (irreversible, ie, joint damage) disease activity and physical function. METHODS: A microsimulation model was developed to unify, in a single cost-effectiveness model, measures of reversible and irreversible disease activity and physical function based on data from the PREMIER trial. Short term, reversible disease activity was modelled using DAS28 variables, including swollen joint counts, tender joint counts, C reactive protein concentration and pain. The DAS28 variables were then used in a logistic regression to predict short-term American College of Rheumatology (ACR) responses, which informed treatment continuation and switches. Long term, irreversible, radiographically documented joint damage was modelled using modified Total Sharp Score (mTSS). The model then linked both short-term disease activity and mTSS to the Health Assessment Questionnaire score, which was used to calculate direct and indirect costs, and quality adjusted life-years (QALYs). RESULTS: When both reversible and irreversible effects of therapy were included, combination therapy was estimated to produce 6-month 50% ACR responses in 75% of patients versus 54% in MTX monotherapy. Compared to MTX monotherapy, combination therapy resulted in 2.68 and 3.04 discounted life years and QALYs gained, respectively. Combination therapy also resulted in a net increase in direct costs of £106,207 for a resulting incremental cost/QALY gain of £32,425. When indirect costs were included in the analysis, the ICER (incremental cost-effectiveness ratio) decreased to £27,238. Disregarding irreversible effects increased the incremental cost-effectiveness ratio to £78,809 (when only direct costs were included). CONCLUSIONS: Starting with adalimumab plus MTX combination therapy in early, aggressive RA is cost-effective when irreversible damage is adequately considered.